03/05/2010 | Gynécologie, Rhumatologie
 
Entretien avec le Pr Claude-Laurent Benhamou Vice-président du GRIO Centre Hospitalier Régional d’Orléans, unité Inserm U658.
L’effervescence qui depuis deux ans bouleverse la prise en charge des rhumatismes inflammatoires a eu tendance à éclipser une autre actualité, dans le domaine de l’ostéoporose. La réalité est pourtant incontournable : si l’on déplore environ 10 000 nouveaux cas par an de polyarthrite rhumatoïde dans notre pays, les candidat(e)s potentiel(le)s à l’ostéoporose se comptent par millions. Ostéoporose masculine, de la femme jeune ou du patient sous cortisothérapie au long cours : le périmètre des ostéoporoses difficiles à traiter faute de « démonstrations convaincantes » se réduit petit à petit ; Les outils du diagnostic s’affinent régulièrement, et l’arsenal thérapeutique s’enrichit, tant dans l’ostéoporose « typique » que dans les formes où jusqu’à présent, les médecins se sentaient particulièrement démunis.

Synoviale : pendant longtemps, la densitométrie osseuse était un moyen suffisant pour « piloter » la prise en charge de l’ostéoporose ; mais aujourd’hui, les outils d’évaluation de la maladie se perfectionnent rapidement?

Claude-Laurent Benhamou : Jusqu’à une période récente, l’ostéoporose était considérée comme une anomalie quantitative, avec une définition fondée sur une réduction de la densité minérale osseuse, et sur des anomalies de la qualité osseuse, mais celles-ci n’étaient pas évaluables en pratique. Dans ce contexte, la densitométrie était le seul élément mesuré pour dépister la maladie, et déclencher le traitement en fonction du seuil à partir duquel le risque fracturaire était significativement augmenté. Mais la pratique nous a convaincu qu’à réduction minérale égale, le risque fracturaire était largement modulé par des paramètres d’architecture osseuse. Cette constatation a eu des conséquences non négligeables sur le plan diagnostic, et sur la façon d’envisager la stratégie thérapeutique.

Au début de 2009, tous les regards se sont tournés vers le score FRAX, présenté comme un excellent moyen de sensibiliser les renseignements fournis par la DMO, grâce à l’enrichissement de la mesure par des critères cliniques. Le raisonnement était parfaitement judicieux et il était logique d’adhérer au projet. L’intérêt du FRAX ne s’est pas franchement démenti mais avec le recul, il ne s’est pas montré à la hauteur des espoirs qu’il avait suscité… Son utilisation pratique s’est révélée pleine d’écueils, et de nombreuses critiques ont été formulées à son encontre, illustrées par des exemples cliniques où sa valeur était prise en défaut. Finalement, le FRAX n’a pas trouvé de place forte en pratique quotidienne pour l’instant.

En ce qui me concerne, plutôt que d’accumuler des données cliniques, dont l’utilisation soulève des problèmes méthodologiques, je crois davantage à la prise en compte de paramètres biophysiques, tels que des mesures de microarchitecture trabéculaire en 2D ou en 3D, ou bien des éléments de texture recueillis à partir de l’imagerie 2D et qui reflètent la microarchitecture osseuse. Autrement dit, il s’agit maintenant de déterminer les critères quantitatifs les plus pertinents pour complémenter la densitométrie, incluant la macroarchitecture – la géométrie des pièces osseuses comme la taille et le diamètre du col, l’épaisseur corticale, etc. – et la microarchitecture des travées. Les outils spécifiques sont en cours de validation, et nous cherchons à déterminer ceux qui apportent des informations indépendantes, ne faisant pas double emploi avec la DMO.

Le laboratoire que je dirige s’est largement investi dans la mise au point du BMA (Bone Micro Architecture), un appareil de radiographie à haute résolution, caractérisé par un très faible taux d’irradiation, et qui permet de matérialiser la texture trabéculaire, fidèle reflet de la microarchitecture. Les applications dans le domaine de l’ostéoporose se sont révélées à la mesure de nos attentes, et la méthode connaît déjà un début de commercialisation à travers la compagnie D3A medical systems (cf encadré). Surprise : l’importance de l’imagerie 3D dépasse largement le domaine de l’ostéoporose, avec des retombées très positives en ce qui concerne les rhumatismes inflammatoires (imagerie de la main dans la polyarthrite rhumatoïde) et l’arthrose (exploration des anomalies de l’os sous-chondral en particulier). Dans l’immédiat, les rhumatologues ont ainsi accès à la radiographie paramétrique, qui vient compléter l’imagerie morphologique classique avec des informations beaucoup plus précoces : les preuves s’accumulent sur l’intérêt de prédire l’évolutivité des lésions rhumatologiques avant qu’elles n’aient eu le loisir de se structurer.

Ces nouvelles techniques quantitatives ont-elles contribué à la compréhension des traitements dans l’ostéoporose? Oui, elles ont notamment été utilisées dans plusieurs travaux complémentaires sur le ranelate de strontium, avec des résultats très encourageants. En ce qui nous concerne, nous nous sommes impliqués dans une étude sur l’effet du ranelate de strontium sur l’os cortical. Ce travail a apporté la matière à Karine Briot pour sa thèse de science. Il repose sur le fait qu’un médicament antiostéoporotique n’a pas seulement un mode d’action trabéculaire, et que l’augmentation de l’épaisseur corticale est un marqueur fort d’efficacité. Ce travail est en cours de publication et vient confirmer les données obtenues par René Rizzoli et son équipe en évaluation microscanner 3D in vivo (appareil Scanco).

« Vieux » médicament de l’ostéoporose, le zoledronate a également attiré récemment l’attention des spécialistes? Au cours d’un essai clinique incluant des malades âgés traités par zoledronate et destiné à prouver que le principe actif est susceptible de prévenir la survenue d’une fracture du col fémoral dans les suite d’une première fracture controlatérale, il est apparu que l’administration du produit est également associée à une diminution significative de la mortalité, par un mécanisme qui reste à élucider. La piste la plus vraisemblable est celle d’une action globale sur les comorbidités, qui doit être précisée.

D’autres classes thérapeutiques sont également en voie de commercialisation pour renouveler les possibilités thérapeutiques? Des innovations très prometteuses sont en cours de développement dans l’ostéoporose. Le dossier du denosumab est le plus avancé, avec des résultats de phase 3 montrant une très bonne activité. Il s’agit d’un anticorps anti-RANK ligand entièrement humain, inibiteur de la résorption osseuse par modulation de l’ostéoclastogenèse et de la durée de vie des ostéoclastes. Il se comporte comme un antirésorbeur puissant, qui répond à un réel besoin clinique. Tous les indicateurs le concernant sont positifs, avec une efficacité conséquente, au moins égale aux médicaments actuellement disponibles ; et deux avantages supplémentaires : une administration semestrielle par voie sous-cutanée, et une absence d’effets secondaires préoccupants, qui faciliteront énormément la prise en charge de la maladie. Au total, le denosumab constituera la première biothérapie dans l’ostéoporose ; elle devrait être mise sur le marché en 2011. On annonce également qu’une anticathepsine est en préparation, à un stade nettement moins avancé, en cours de phase 3. La cathepsine est une enzyme de l’activité ostéoclastique, dont l’inhibition diminue profondément l’effet résorptif des ostéoclastes. Il y a également des essais en cours avec un agent ostéoformateur : l’anti-sclérotine. Si l’efficacité du produit devait se confirmer, les rhumatologues disposeraient d’un nouveau produit ostéoformateur, qui viendrait s’ajouter au tériparatide (PTH) et au ranelate de strontium.

Dernière nouveauté en date : la publication par le Grio [Groupe d’étude et d’information sur l’ostéoporose] de recommandations sur la vitamine D? On sait depuis longtemps que la vitamine D fait partie intégrante du traitement préventif et curatif de l’ostéoporose, mais les spécialistes ont des difficultés pour s’accorder sur les valeurs normales des concentrations sériques et le mode de lutter contre la carence. Un groupe de travail s’est réuni pour élaborer des recommandations, qui ont été partiellement présentées le 22 janvier dernier. Deux stratégies thérapeutiques ont été définies : la première consiste à traiter tous les sujets à risque élevé (personnes âgées de plus de 70 ans, personnes âgées institutionnalisées, individus à exposition solaire nulle ou à peau noire résidant dans une région peu ensoleillée. La seconde consiste à doser la vitamine D chez les sujets à risque avant d’instituer un traitement. Dans tous les cas, il convient de supplémenter les patients victimes d’ostéoporose ou de pathologies exposant à l’ostéoporose après dosage de l’hydroxyvitamine D.
 

Je crois à la prise en compte de paramètres physiques, tels que des mesures de microarchitecture trabéculaire en 2D ou en 3D.
Des images à très haute résolution
La technologie a permis d’énormes progrès dans l’acquisition d’images de très haute résolution du tissu osseux et des articulations. Les avancées apportées par des dispositifs comme le BMA (Bone Mass Assessment) concernent aussi bien l’optimisation de l’énergie du faisceau de rayons X que l’équipement par des anodes tournantes avec un foyer de 0,3 mm et la mise au point d’un capteur plan à très haute résolution.Les images ainsi acquises permettent de visualiser la structure osseuse trabéculaire avec une résolution spatiale de l’ordre de 100 µm. Originellement développés dans le domaine de l’ostéoporose, ces nouveaux appareils de radiologie numérique haute résolution ont rapidement trouvé des débouchés supplémentaires dans les rhumatismes inflammatoires et les maladies dégénératives ostéoraticulaires.L’ascquisition quasi immédiate (‹1 s) et le temps de calcul réduit (‹ 1min) des paramètres de quantification de la micro-architecture osseuse et de l’arthrose contribuent à une réduction s=ignificative du temps d’examen. Les faibles doses d’irradiation mises en jeu (= 2 µSV pour un examen du calcanéum) autorisent une utilisation en routine clinique comme dans le cadre d’essais thérapeutiques. Fortement impliqué au niveau national et régional dans le domaine de la recherche et de la prise en charge clinique de l’ostéoporose, le service de rhumatologie du Centre hospitalier régional d’Orléans a largement participé à la mise au point, l’évaluation et la validation d’un nouveau dispositif de radiologie haute définition : le BMA. Un apparail aujourd’hui commercialisé auprès des rhumatologues français.
 
Ostéoporose
L’imagerie haute résolution autorise la quantification de la micro-architecture osseuse par analyse fractale de texture, indépendamment de la mesure de la densité osseuse.
 
Polyarthrite rhumatoïde
Le diagnost-ic radiologique de la maladie est basé sur l’appréciation et la quantification de signes radiologiques tels que la réduction des espaces ostéo-articulaires correspondant à la destruction du cartilage et de l’apparition d’érosions et de géodes liées à la destruction de l’os sous-chondral (cf critères de Sharp, modifiés par Van der Heidje – 1992) : les images de haute résolution permettent une mise en évidence précoce de ces signes radiologiques.
 
Arthrose
L’évaluation radiologique des destructions cartilagineuses se traduit, au niveau du genou par exemple, par un pincement de l’espace tibio-fémoral. L’association d’image de haute résolution et d’un logiciel de caractérisation de l’espace tibio-fémoral autorise une quantificatioin rapide et efficace de la gonarthrose.
Dr Michel PLOIN