Publié le 23/10/2021
Les pseudo-hypoparathyroïdies [PHP] ont en commun le phénotype de l’ostéodystrophie héréditaire d’Albright (obésité faciotronculaire, petite taille, anomalies osseuses, retard de développement) et une hypocalcémie résistant à la parathormone.
Dans les PHP de type 1 il existe des altérations de la voie de signalisation de la parathormone, d’origine génétique ou épigénétique.
Les sous-types 1a et 1c ont comme signature génétique des mutations inactivatrices de l’allèle maternel du gène GNAS qui encode la sous-unité alpha stimulatrice de la protéine G [Gαs] dans les récepteurs couplés à la protéine G de la parathormone et d’autres hormones.
Dix-neuf mutations de GNAS chez 22 patients sans PHP
Le séquençage de l’exome de 2 548 membres d’une cohorte d’obésités sévères précoces (IMC >3DS, début avant 10 ans), suivi d’un re-séquençage ciblé, a trouvé 19 mutations hétérozygotes différentes de GNAS chez 22 individus sans PHP connue.
Ces mutations ont pour résultat la perte de fonction de la sous-unité Gαs (deux mutations non-sens et une mutation décalant le cadre de lecture) ou une perturbation de l’interaction de Gαs avec les récepteurs et/ou de la production d’AMP cyclique (16 mutations faux-sens).
Les sujets porteurs des mutations « font le pont » entre les obésités monogéniques et les PHP associées à des mutations de GNAS.
La prise de poids, rapide dès les six premiers mois de vie, a atteint le niveau d’une obésité sévère dans l’enfance.
Sur la voie de la leptine-mélanocortine, l’interaction de Gαs avec le récepteur 4 de la mélanocortine [MC4R] est altérée chez 14 des 16 patients testés, pour la plupart hyperphagiques.
La croissance en taille a été similaire à d’autres obésités sévères sans mutation de GNAS jusqu’à 12 ans.
La poussée de croissance pubertaire a été réduite chez 6 patients sur 11, mais la taille définitive n’est inférieure au 3e percentile que chez un des 10 patients qui l’ont atteinte avant la fin de l’étude.
La signalisation du récepteur de la libérine de l’hormone de croissance (GHRH) est altérée dans les mutations associées à une poussée de croissance réduite.
Un état de résistance à la TSH (un taux de TSH élevé avec un taux de thyroxine normal) est manifeste chez 11 patients.
En moyenne, le taux de TSH est supérieur à celui d’obésités sévères sans mutation de GNAS (8,4 mUI/l vs 3,9 mUI/l ; p <0,005).
La signalisation du récepteur de la TSH est altérée dans les mutations de GNAS associées à des retards de développement (n = 17).
Quelques patients ont reçu de la L-thyroxine.
Les taux de parathormone sont élevés chez 50 % des patients, tous normocalcémiques.
La majorité des mutations de GNAS affecte la signalisation cellulaire du récepteur de type 1 de la parathormone et du peptide apparenté à la parathormone.
Dix patients ont une brachydactylie, en général discrète, et un seul des calcifications sous-cutanées.
Plusieurs implications pratiques
Au total, les mutations du gène GNAS ont une expression clinique très hétérogène, allant de l’obésité apparemment isolée à la PHP.
Il faut donc inclure le gène GNAS dans la liste des gènes associés à des obésités et rechercher des mutations de GNAS devant une obésité sévère débutant dans l’enfance par une analyse génétique « non biaisée ».
Selon les auteurs, une détection précoce des porteurs de mutations aurait plusieurs implications pratiques : dosages de la calcémie et de la TSH, surveillance étroite de la croissance au cours de la puberté, et, éventuellement traitements par L-thyroxine ou hormone de croissance.
L’obésité pourrait faire discuter un traitement par un agoniste du récepteur de la mélanocortine MC4R, tel que le setmélanotide, malgré la « résistance » du récepteur.
Dr Jean-Marc Retbi
RÉFÉRENCE : Mendes de Oliveira E et coll. : Obesity-associated GNAS mutations and the melanocortin pathway. N Engl J Med., 2021 ; publication avancée en ligne le 6 octobre. Doi : 10.1056/nejmoa2103329.
Copyright © http://www.jim.fr