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Description générée automatiquement Publié le 19/01/2022

La pathogénie de la sclérose en plaques (SEP) demeure un grand mystère : cette maladie démyélinisante chronique du système nerveux central qui frapperait près de trois millions de patients à l’échelon mondial n’a pas d’étiologie connue.

Les virus sont soupçonnés de longue date mais ces conjectures reposent sur des études transversales qui n’ont jamais été convaincantes. Le virus d’Epstein-Barr (EBV) est ainsi dans le viseur depuis longtemps.

Ce dernier fait partie de la famille des virus herpès humains et, dans les suites d’une infection aiguë en l’occurrence la mononucléose infectieuse, il tend à s’installer à vie dans les lymphocytes B de l’hôte pour y persister de manière latente, à la façon d’une épée de Damoclès.

Dix millions d’adultes suivis pendant 20 ans

Ce virus a par ailleurs été identifié dans les lésions démyélinisantes caractéristiques de la SEP et bien d’autres éléments suggéraient son rôle causal dans la survenue de cette maladie.

Une étude de cohorte prospective étatsunienne du type cas-témoins apporte à nouveau de solides arguments en faveur de cette hypothèse.

Les conditions sont de fait celles d’une véritable expérience grandeur nature qui s’inscrit dans l’histoire naturelle de l’infection par le EBV et de la SEP au travers de leur probable filiation.

La cohorte multiethnique étudiée compte dix millions d’adultes jeunes tous en service actif au sein de l’armée des Etats-Unis et bénéficiant à ce titre d’une surveillance étroite tant clinique que biologique.

Une prise de sang effectuée tous les deux ans entre 1993 et 2013 chez les participants a permis de constituer une véritable banque de données sérologiques, avec plus de 62 millions de prélèvements sanguins.

Au cours d’un suivi de vingt années, ont été dénombrés dans cette population 955 cas de SEP avérée ; ils ont été comparés sur certains points à 1 566 témoins appariés notamment selon l’âge, le sexe, l’ethnie etc.

Le groupe des cas s’est réduit à 801, la sérologie initiale vis-à-vis de l’EBV n’étant pas toujours disponible.

Lors de l’inclusion, la plupart des patients avaient moins de vingt ans.

Un seul cas de SEP est survenu chez un participant dont la sérologie était négative au terme du suivi.

Chez les 800 autres, des anticorps étaient apparus avant la survenue de la maladie neurologique, ce qui conduit dans le cadre de la comparaison entre sujets EBV+ et EBV- à un hazard ratio (HR) de 26,5 (intervalle de confiance à 95 % IC 95 % 3,7 à 191,6; p=0,001).

Risque multiplié par plus de 32 en cas de séroconversion

Initialement, 35 des patients qui ont secondairement développé une SEP et 107 témoins étaient séronégatifs.

Dans tous ces cas de SEP sauf un (97 %), la séroconversion s’est produite cinq ans (valeur médiane, écart interquartile 0 à 10 ans) avant le diagnostic de SEP.

Chez les témoins, le taux de séconversion n’a été que de 57 %, ce qui concorde avec les données épidémiologiques les plus récentes.

La séconversion (versus séronégativité persistante chez les témoins) conduit à un risque de SEP, en fait un HR de 32,4 (IC 95 % : 4,3 à 245,3 ; p < 0,001).

Aucune association de ce type n’a été établie pour d’autres virus figurant dans la liste des suspects, notamment les cytomégalovirus.

Par ailleurs, les concentrations sériques d’un biomarqueur corrélé à la souffrance neuronale, en l’occurrence les sNFl (neurofilament light chain) se sont élevées de manière significative dans les suites de l’infection.

Aucune dysrégulation immunitaire globale ne saurait expliquer ces résultats qui font sensation et il en est de même pour les facteurs de confusion potentiels connus qui se heurtent au mur d’un risque de SEP multiplié par 32.

Une relation de causalité inverse peut être raisonnablement exclue.

Il n’en reste pas moins que le virus à lui seul ne suffit pas pour causer la maladie, loin s’en faut : de fait, si ce dernier infecte 95 % de la population mondiale, rares sont les sujets qui vont développer une SEP, comme le montrent les résultats de cette étude : 955 cas pour dix millions de participants étroitement suivis pendant vingt ans…

Les prémices d’un vaccin ?

L’infection serait le déclencheur potentiel de la SEP en préparant peut-être le terrain aux facteurs de l’environnement et c’est ainsi que ce virus latent remplirait sa fonction d’épée de Damoclès.

On peut imaginer un scénario inverse où l’agent pathogène n’accèderait aux gaines de myéline que par l’intermédiaire de facteurs ou de mécanismes à découvrir, n’étant alors qu’un catalyseur ou un adjuvant.

Quoi qu’il en soit, l’élimination de EBV devenu le virus à abattre pourrait déboucher sur des stratégies thérapeutiques nouvelles qui vont des antiviraux jusqu’aux vaccins.

Mais ceci reste malgré tout une hypothèse aussi solide soit-elle.

Pour autant, le laboratoire Moderna se lance dès maintenant dans l’aventure en développant un vaccin à ARNm ciblant EBV.

Dr Philippe Tellier

RÉFÉRENCES: Bjornevik K et coll. : Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science 2022: publication avancée en ligne le 13 janvier. DOI: 10.1126/science.abj8222.

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