source:

Et si la surmortalité cardiovasculaire dans l’étude ACCORD était génétiquement déterminée ?

RISQUES CARDIOVASCULAIRES ASSOCIÉS/EPIDÉMIOLOGIE

Par le Pr Manuel Dolz (HIA Bégin – Saint-Mandé) [Déclaration de liens d’intérêts]
Article commenté :
Genetic Predictors of Cardiovascular Mortality During Intensive Glycemic Control in Type 2 Diabetes: Findings From the ACCORD Clinical Trial.
Shah HS, Gao H, Morieri ML et al.
Diabetes Care 2016 ; 39:1915–1924.

► Retrouvez l’abstract en ligne

La prévention des événements macro-vasculaires majeurs chez les patients diabétiques de type 2 (DT2) est un enjeu essentiel de leur prise charge.
Le bénéfice d’un contrôle strict de l’hyperglycémie à des fins de prévention a été suggéré par certaines études épidémiologiques et interventionnelles. Toutefois, en 2008, plusieurs grandes études interventionnelles (ACCORD, VADT, ADVANCE) n’ont pas confirmé cette hypothèse à court terme. Ce bénéfice n’apparaît finalement qu’après de longues années de suivi.
A court terme, dans ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), chez les participants randomisés dans le groupe « contrôle intensif de la glycémie » (intensif), il a même été observé, contre toute attente, une augmentation significative de 22% de la mortalité globale, principalement liée à une surmortalité cardiovasculaire (CV), comparativement à ceux randomisés dans le groupe « traitement standard » (standard).
Plusieurs équipes se sont penchées sur les raisons de cette surmortalité, mais la réponse à cette question n’est pas claire : hypoglycémies, prise de poids importante, rapidité de la normalisation glycémique, fortes doses d’insuline sont autant d’hypothèses avancées.
 
Dans cet article, les auteurs ont suivi une autre piste, celle de la prédisposition génétique. Ils ont pour cela réalisé une analyse pangénomique (genome-wide association study – GWAS) de l’ADN de 8084 sujets de l’étude ACCORD qui avaient donné leur consentement à des études génétiques (79% des 10251 participants).
Sur la base de l’analyse des polymorphismes mononucléotidiques (single nucleotide polymorphism, SNP), dans le groupe intensif, deux loci significativement associés avec la mortalité CV ont été caractérisés : le premier sur le chromosome 10, dans le premier intron du gène MGMT (O-6-methylguanine-DNA méthyl-transférase) avec pour le principal SNP (rs9299870) une augmentation du risque d’un facteur 3,6.
Le second locus se situe au niveau du chromosome 5 à proximité de 3 longs ARNs non codants (LINC1335, LINC1333 et LINC1331), avec pour le principal SNP à ce locus (rs57922) un risque multiplié par 2,7.
L’association de ces deux principaux variants génétiques demeure significative après ajustement sur différents facteurs tels que les antécédents CV à l’inclusion, l’âge et le sexe. Ces deux locis ne sont cependant pas associés à la mortalité CV dans le groupe standard (HR 0,96 et p = 0,91 pour rs9299870, et HR 1,07 et p = 0,72 pour rs57922).
 
La randomisation dans le groupe intensif des patients porteurs de l’allèle mineur de rs9299870 augmente par 3 la mortalité CV (HR 2,96 [IC95% 1,38-6,36]), alors qu’elle n’a pas d’effet délétère chez ceux homozygotes pour l’allèle majeur (HR 1,14 [0,78-1,67]).
De même le traitement intensif induit une augmentation significative de la mortalité CV parmi les patients homozygotes pour l’allèle mineur de rs57922 (HR 2,83 [1,56-5,15]), mais est sans impact parmi ceux hétérozygotes ou homozygotes pour l’allèle majeur (HR 0,38 [0,14-1,05] et HR 1,26 [0,79-2,00], respectivement).
Enfin les auteurs ont appliqué un score de risque génétique (GRS) combinant les effets des allèles mineurs de ces deux SNP (0,1 et ≥2) sur l’ensemble des 8084 sujets de l’étude ACCORD. Avoir un GRS = 0 (22,6% des sujets) chez ceux randomisés dans le bras intensif est associé avec une réduction par 4 du risque de mortalité CV (HR 0,24 [0,07-0,86]) et une réduction par 2 du risque d’infarctus non fatal (HR 0,56 [0,35-0,90]). Chez les sujets avec un GRS = 1 (47,7%) le traitement intensif n’a aucun impact bénéfique sur la mortalité CV (HR 0,92 [0,54-1,56]) mais permet une réduction de 30% du risque d’infarctus du myocarde non fatal (HR 0,70 [0,52-0,94]).
Enfin pour les sujets (29,6%) avec un GRS ≥ 2, le traitement intensif est associé à une augmentation importante de la mortalité CV (HR 3,08 [1,82-5,21]) mais reste sans effet bénéfique sur le risque d’infarctus non fatal (HR 0,95 [0,66-1,36]).
Un point important : les auteurs estiment ainsi que sur 1000 sujets de l’étude ACCORD avec un GRS ≥2, le traitement intensif provoquerait 38 morts, tout en empêchant seulement 8 infarctus du myocarde. En revanche, chez 1 000 sujets avec un GRS = 1 ou 0, le traitement intensif permettrait de prévenir 3 et 14 décès, respectivement, ainsi que 21 et 30 infarctus non mortels.
 
Enfin les auteurs ont évalué l’effet modulateur du GRS sur la relation entre le contrôle glycémique à long terme et la mortalité CV dans la population de l’étude « Joslin Kidney Study in Type 2 Diabetes » (422 patients 124 décès d’origine CV en 13 ans, (1)).
Dans cette cohorte, un bon contrôle glycémique a été globalement associé à un effet protecteur sur la mortalité CV. Cependant, la stratification par les GRS a permis d’associer un bon contrôle glycémique à une baisse de la mortalité uniquement chez les sujets présentant un GRS = 0 ou 1, mais pas chez ceux présentant un GRS ≥ 2.
La différence d’effet du contrôle glycémique entre les GRS était statistiquement significative (p = 0,029). Le score de risque génétique apparaît également être un outil fiable de prédiction de la mortalité CV chez les participants de l’étude ORIGIN (2). Dans cette population, chaque élévation de 1 unité du GRS est associée à un sur-risque de mortalité CV de 27% (IC95% 1,03-1,58; p = 0,03), indépendamment du bras d’allocation.
En résumé, grâce à une analyse pangénomique, les auteurs ont identifié deux marqueurs génétiques spécifiquement associés à un risque accru de décès CV dans le bras intensif d’ACCORD. Les résultats de cette étude suggèrent aussi qu’il peut être possible de rediscuter l’intérêt d’un contrôle intensif de la glycémie en développant une stratégie basée sur la médecine prédictive.
En effet, lorsque ces deux locis étaient considérés ensembles, comme un score génétique, ils pouvaient prédire si un DT2 participant à cet essai était susceptible ou non de tirer avantage du contrôle glycémique intensif.
 
Ces résultats devront bien sûr être confirmés – sans oublier la nécessité d’analyses d’impact médico-économique – avant que de telles approches d’amélioration de la prédiction de risque, permettant un jour d’aboutir à une médecine avec thérapie personnalisée, soient un jour proposées.

Références :
1. Prudente S, Shah H, Bailetti D et al. Genetic variant at the GLUL locus predicts all-cause mortality in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2015;64:2658-63.
 Retrouvez l’abstract en ligne
2. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR et al. ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012;367:319-28.
► Retrouvez l’abstract en ligne

Date de publication : 14 Décembre 2016