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Description générée automatiquement Publié le 03/08/2021

L’épidémie d’obésité se poursuit, sans relâche, aux USA.

Le risque actuel, majeur, de maladies sévères et de décès liés au Covid-19 en cas d’obésité et de comorbidités associées renforce l’urgence de développer et d’établir des stratégies efficaces de prévention et de traitement de cette pathologie.

Les interventions comportementales axées sur une réduction pondérale sont certes utiles mais certains malades sont non ou peu répondeurs.

Des médicaments anti-obésité peuvent être alors proposés mais les réticences à ce type de traitements sont nombreuses d’autant que certaines molécules ont dû être retirées du marché du fait d’effets secondaires plus ou moins graves.

En outre, la perte de poids effective est souvent inférieure à celle espérée et la majorité des patients doivent payer de leur poche leur traitement.

De ce fait, le recours à des médicaments anti obésité est relativement restreinte et l’on estime que seulement 3 % des malades en surpoids ont eu recours à ce type d’approche entre 2012 et 2016.

5 médicaments approuvés par la FDA

En juin 2021, 5 médicaments étaient approuvés par l’US Food and Drug Administration (FDA) dans le traitement au long cours de l’obésité, avec indice de masse corporelle au-delà de 30, voire de 27 en cas de comorbidité.

Il s’agit de l’orlistat, de l’association phentermine- topiramate, de celle comportant naltrexone – bupropion, du liraglutide et du sémaglutide.

Dès 2015 a été autorisée la prise quotidienne de liraglutide, agoniste du récepteur glucagon-like peptide 1 (GLP-1), à la posologie de 3,0 mg/J, la perte de poids observée étant approximativement, vs placebo, chez l’adulte, de 5 kg, soit environ 5 % du poids corporel.

En 2020 a été mise sur le marché la setmelanotide qui est utilisée dans les obésités génétiques par altération de la voie de régulation proximale de la leptine, à la fois chez les adultes et les enfants de plus de 6 ans.

La perte de poids moyenne, à un an, pour les 5 médicaments approuvés par la FDA en cas d’obésité non syndromique, se situe entre 3,4 et 8,9 kg, l’efficacité la plus grande étant attribuée à l’association phentermine- topiramate à hautes doses.

Avec ce type de traitement, le pourcentage de patients obèses ayant perdu au moins 5 % de leur poids initial, vs placebo, a été notable, l’odds ratio (OR) se situant à 2,70 ; intervalle de confiance à 95 % IC : 2,34- 3,09 pour l’orlistat et culminant à 9,22 ; IC : 6,63- 12,85 pour l’association phentermine- topiramate.

En pratique clinique, c’est une monothérapie à base de phentermine qui est le plus souvent prescrite malgré une approbation à court terme, pour un an, et la majorité des obèses visant une perte pondérale de 15 %, voire plus, doivent recourir à la chirurgie bariatrique.

Ainsi, le besoin est prégnant de mettre au point des thérapeutiques nouvelles, anti obésité, non chirurgicales et de grande efficacité clinique.

15 kg en moins avec le sémaglutide

Le sémaglutide, agoniste du récepteur GLP-1, avait été, préalablement, employé dans le diabète de type 2 à la posologie de 1,0 mg par semaine en sous cutané (sc).

En juin 2021, son utilisation a été permise pour obtenir une perte de poids à la dose de 2,4 mg sc hebdomadaire.

Dans l’essai STEP-1, qui a enrôlé 1 961 adultes obèses ou en surpoids avec des comorbidités, la perte de poids a été marquée, de l’ordre de 15,3 kg, soit 14,9 % du poids corporel initial et 12,7 kg de plus que sous placebo.

Globalement, 86,4 % des participants sous traitement actif ont affiché une perte de poids supérieure à 5 kg, vs 3,5 % sous placebo.

Chez 69,1 % d’entre eux, elle a été supérieure à 10 % du poids corporel, chez 50,5 % à 15 % et chez 32,2 % de plus de 20 %, face à 1,7 % sous placebo.

Dans l’essai STEP-2, sur un collectif de 1 210 diabétiques, la réduction pondérale a, en règle, été moindre que celle observée chez des non diabétiques, de l’ordre de 9,7 kg, soit 9,6 % du poids antérieur et 6,1 kg de plus que sous placebo.

Toutefois, 25,8 % des patients sous sémaglutide ont eu une perte de poids d’au moins 15 %, vs 3,2 % sous placebo.

L’essai STEP-3, pour sa part, a abouti à une perte de poids de 16,8 kg, soit 16 % du poids corporel chez des patients obèses.

Point notable le taux d’observance dans les études portant sur le sémaglutide a été élevé, dépassant la plupart des taux observés avec d’autres médicaments anti-obésité.

L’essai STEP4 a inclus 803 adultes non diabétiques qui ont reçu 2,4 mg de sémaglutide pendant 68 semaines, vs un changement par placebo à la 20e semaine.

On note une perte de poids de 7,9 % sous traitement continu vs un gain de poids de 6,9 % chez les patients ayant reçu secondairement un placebo.

Les effets secondaires ont été semblables à ceux observés avec d’autres agonistes des récepteurs GPL-1 : troubles gastro-intestinaux et vésiculaires, notamment en cas de perte de poids massive.

On constate, par contre, dans tous les essais, une réduction des facteurs de risque CV.

Actuellement, des essais de phase 3 sont en cours avec le tirzépatide qui est un agoniste, à la fois, du polypeptide insulinotrope glucose-dépendant et du récepteur GPL-1.

Il semble amener un bénéfice substantiel en termes de poids corporel et d’équilibre glycémique chez les diabétiques de type 2, avec perte de poids excédant 10 kg après 26 à 40 semaines de traitement.

Les effets secondaires sont, là encore, essentiellement, gastro- intestinaux, sans toutefois contraindre à un arrêt du traitement.

En conclusion, l’utilisation de médicaments anti- obésité reste, à ce jour, limitée car leur efficacité est perçue comme modérée et du fait de problèmes de tolérance.

De plus, certains cliniciens sont réticents à les prescrire notamment parfois en l’absence de remboursement par les organismes sociaux.

Mais de nouvelles molécules, de mécanisme d’action différent, d’efficacité plus grande et avec un profil de tolérance plus acceptable sont actuellement testées avec l’espoir qu’elles apporteront un bénéfice clinique notable.

Dr Pierre Margent

RÉFÉRENCE : Yanosk S Z et coll. : Progress in Pharmacotherapy for Obesity. JAMA. 2021;326(2):129-130. doi:10.1001/jama.2021.9486.

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Obésité : un espoir nommé sémaglutide