https://www.jim.fr/e-docs/00/02/BF/82/carac_photo_1.jpg Publié le 28/10/2019

Le séquençage du génome joue souvent un rôle primordial dans le diagnostic des maladies génétiques rares. Mais, dans l’immense majorité des cas, elles n’en restent pas moins confrontées à l’absence de traitement spécifique. Une observation rapportée dans le New England Journal of Medicine fait briller une lueur d’espoir. En quelques mots, le diagnostic moléculaire précis d’une maladie de Batten a conduit à un traitement sur mesure, composé d’oligonucléotides antisens, un modulateur de l’épissage du nom de milasen : c’est le concept.

Face à cette maladie neurodégénérative rarissime, lourdement invalidante et constamment fatale,  diagnostiquée avec certitude chez une petite fille de six ans, il n’existait aucune solution thérapeutique à ce jour. Le tableau clinique associant cécité, ataxie, épilepsie sévère (15 à 30 crises par jour d’une durée d’une à deux minutes chacune) et troubles du développement. Il évoluait insidieusement depuis l’âge d’un an. La preuve du concept évoqué plus haut a été étayée par des études expérimentales effectuées sur des lignées cellulaires provenant de la jeune patiente.

Il faut préciser que l’analyse du génome n’avait identifié qu’une seule mutation pathogène à l’origine de cette maladie génétique qui se transmet sur le mode autosomique récessif. Autant de circonstances qui ont facilité (sic) la fabrication en urgence du milasen, à l’instar du nusinersen utilisé il y a peu dans le traitement de l’amyotrophie spinale infantile comme autre représentant de la classe des oligonucléotides antisens.

Du diagnostic à la mise au point d’un traitement ad hoc en un an

Un an après cette phase préparatoire, le médicament a été administré à l’enfant par voie intra-thécale. L’efficacité thérapeutique s’est traduite par une diminution majeure (de plus de 80 %) de la fréquence et de la durée des crises d’épilepsie, sans qu’aucun évènement indésirable sérieux ne soit à déplorer.

Cette thérapie sur mesure guidée par le diagnostic moléculaire représente-t-elle l’avenir dans la prise en charge de certaines maladies génétiques rares ? Cette possibilité s’offre désormais à la lueur de ce cas exemplaire, mais il faudra attendre d’autres études avant de répondre par l’affirmative, car la mise au point d’oligonucléotides antisens est une affaire délicate et coûteuse qui ouvre la porte à des stratégies thérapeutiques révolutionnaires auxquelles les régulateurs du système de santé ne sont pas bien préparés.

Rêve ou réalité ? La réponse appartient à l’audace thérapeutique de quelques-uns et aux capacités financières de la collectivité, aidées par des fondations spécifiques qui ont leur mot à dire dans la suite des évènements. La médecine génomique personnalisée frappe à la porte et c’est un réel espoir pour tous ceux qui sont confrontés à l’immense poids des maladies génétiques rares, un espoir qui n’est plus un rêve mais une réalité naissante…

Voilà bien une publication que nul prophète n’aurait pu imaginer en 1979 lors de la parution du premier numéro du JIM !

Dr Peter Stratford

RÉFÉRENCE : Kim J et coll. Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. N Engl J Med. 2019 ; 381:1644-1652. doi: 10.1056/NEJMoa1813279.

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