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INSUFFISANCE CARDIAQUE : Le rôle clé de l’horloge biologique

Actualités  –  publiée le 19/01/2022 par Équipe de rédaction Santélog

Circulation

Cette étude le rôle spécifique d’une protéine de l’horloge, Rev-erbα/β, sur le développement de la maladie cardiaque (Visuel Adobe Stock 107869015)Une image contenant texte Description générée automatiquement

L’horloge circadienne joue un rôle clé dans l’insuffisance cardiaque, souligne cette équipe de biologistes du Baylor College of Medicine (Houston) : si la perturbation des rythmes circadiens, qui marquent naturellement un cycle de 24 heures, a déjà été impliquée dans les maladies cardiaques, l’équipe décrypte ici le rôle spécifique d’une protéine de l’horloge, Rev-erbα/β, sur le développement de la maladie cardiaque.

La démonstration effectuée à la fois sur des modèles animaux et auprès de patients humains est présentée dans Circulation, la revue d’American Heart Association (AHA).

Rev-erbα/β assure ainsi, dans les cardiomyocytes, la médiation du rythme métabolique normal qui permet aux cellules de préférer les lipides comme source d’énergie pendant le temps de repos.

L’élimination de la protéine Rev-erbα/β perturbe ce rythme, réduit la capacité des cardiomyocytes à utiliser les lipides pendant ces temps de repos et conduit à une cardiomyopathie dilatée progressive et à une insuffisance cardiaque mortelle.

Le gène Rev-erbα/β influence le métabolisme cardiaque

L’un des principaux auteurs, le Dr Zheng Sun, professeur agrégé de médecine, endocrinologue, expert du diabète, du métabolisme et de biologie moléculaire et cellulaire au Baylor, commente ces travaux : « l’absence du gène chez des souris a entraîné des lésions cardiaques progressives qui ont conduit à l’insuffisance cardiaque ».

Décryptage du rôle de Rev-erbα/β : pour préciser l’effet de médiation de la protéine dans le mlétabolisme des cardiomyocytes, l’équipe a analysé l’expression des gènes et des protéines et les niveaux de tout un panel de métabolites et de lipides, pendant les périodes d’éveil et de sommeil.

L’équipe constate que :

  • Le gène Rev-erbα/β n’est fortement exprimé que pendant les heures de sommeil et que son activité est associée au métabolisme des graisses et des sucres.
  • En pratique, le cœur réagit différemment aux différentes sources d’énergie, selon l’heure de la journée :
  • Pendant la phase de repos, qui pour les humains est la nuit et pour les souris le jour, le cœur utilise les acides gras qui sont libérés des graisses comme principale source d’énergie ;
  • Dans la phase active, c’est-à-dire le jour pour les humains et la nuit pour les souris, le cœur présente une certaine résistance aux glucides alimentaires ;
  • Sans Rev-erbα/β, les cœurs développent des anomalies métaboliques qui limitent l’utilisation des acides gras au repos, et induisent a contrario une surutilisation du sucre dans la phase active ;
  • Lorsque la protéine d’horloge Rev-erbα / β est knock-out chez la souris, son cœur ne peut pas brûler efficacement les acides gras pendant la phase de repos et n’a plus assez d’énergie pour battre. Cette carence énergétique entraîne probablement des anomalies cardiaques qui se traduisent par une cardiomyopathie dilatée progressive ;
  • La restauration chez la souris de l’utilisation normale des acides gras tout simplement par un régime enrichi en graisses et en saccharose – ressemblant à un régime humain favorisant l’obésité et la résistance à l’insuline- permet d’atténuer partiellement les malformations cardiaques.

En résumé, ces résultats confirment que le défaut métabolique qui empêche les cellules cardiaques d’utiliser les acides gras comme carburant est à l’origine de la majorité des dysfonctionnements cardiaques.

De plus, la correction du défaut métabolique permet de réduire la condition cardiaque.

Quelles implications cliniques ? 

  1. L’analyse de la fonction d’horloge moléculaire dans les tissus cardiaques de patients atteints de cardiomyopathie dilatée ayant reçu une transplantation cardiaque, permet de constater que le chronotype cardiaque est en corrélation avec la sévérité de la dilatation cardiaque ;
  2. La deuxième implication est que l’obésité et la résistance à l’insuline, facteurs de risque cliniques bien connus d’insuffisance cardiaque, peuvent paradoxalement protéger contre l’insuffisance cardiaque, du moins pendant un certain laps de temps, probablement en fournissant des acides gras dans la phase de repos ; c’est l’un des « paradoxes de l’obésité » documenté ;
  3. Manipuler pharmacologiquement le métabolisme des acides gras et des sucres pour améliorer la condition révèle que même si les médicaments peuvent aider à restaurer les voies métaboliques altérées, il reste important d’administrer les médicaments alignés sur le rythme circadien interne des voies métaboliques ciblées.

En d’autres termes, lorsque les médicaments sont administrés en décalage avec la voie qu’ils sont censés restaurer, le traitement n’améliore pas l’état cardiaque : des résultats qui mettent en évidence l’importance de la chronothérapie, la programmation des médicaments en fonction du rythme circadien, non seulement dans cette situation clinique, mais pour de nombreux autres traitements.

« Il faut souligner plus largement, l’importance de prendre en considération le rythme circadien lors de la planification des traitements ».

Source: Circulation 17 Jan, 2022 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076 Chronotype Myocardial Rev-erb-mediated diurnal metabolic rhythm and obesity paradox

Plus sur l’Insuffisance cardiaque

BÉGAIEMENT : Des traits génétiques communs avec d’autres troubles neurologiques

Actualités  –  publiée le 19/01/2022 par Équipe de rédaction Santélog

The American Journal of Human Genetics

Le bégaiement est un handicap dont on parle peu, qui survient tôt dans la vie, en pleine fenêtre de développement (Visuel Fotolia 88571731) Une image contenant texte

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Ces découvertes génétiques, de scientifiques de la Vanderbilt University (VU), apportent un nouvel espoir aux personnes qui bégaient.

Une meilleure compréhension de cette condition, et peut-être de nouvelles thérapies.

Car le bégaiement est un handicap dont on parle peu, qui survient tôt dans la vie, en pleine fenêtre de développement, et qui peut avoir un impact négatif considérable sur l’éducation et les résultats scolaires, puis sur les performances professionnelles et plus largement, à l’âge adulte, sur la qualité de vie.

Cette recherche complexe et « révolutionnaire », présentée dans l’American Journal of Human Genetics, aboutit, à l’identification de gènes de susceptibilité, partagés et présents pour certains dans d’autres troubles neurologiques.

La recherche propose également un test de prédiction du bégaiement, précis dans plus de 80 % des cas.

Les chercheurs de Nashville avec des collègues de la Wayne State University à Detroit, rappellent qu’il n’existe aucune thérapie ou remède connu contre le bégaiement.

Ils décrivent, avec 2 articles, une « architecture génétique » pour le bégaiement et révèlent de nouvelles variations génétiques associées à la maladie.

Une « architecture génétique » pour le bégaiement et d’autres troubles neurologiques

« Le bégaiement est polygénique, ce qui signifie qu’il existe plusieurs facteurs génétiques différents qui contribuent et protègent les personnes contre le risque », explique l’auteur principal, le Dr Below, professeur agrégé de médecine à la VU.

C’est ce que révèlent du moins ces nouveaux travaux qui pourraient avoir d’énormes implications pour les personnes qui souffrent de bégaiement.

L’équipe a analysé des échantillons de sang et de salive de plus de 1.800 personnes atteintes de bégaiement, dont des membres de plus de 250 familles avec 3 générations de bégaiement.

L’un des plus grands référentiels au monde d’ADN humain lié à des données de santé électroniques consultables, BioVU, a permis aux chercheurs de mener ces études d’association à l’échelle du génome, et identifier de nouveaux les fondements génétiques du bégaiement.

Le bégaiement n’est pas une condition codée dans les dossiers de santé.

C’était un défi en effet, que les chercheurs ont donc dû relever, en « trouvant de nouvelles façons intelligentes d’essayer de capturer ce code manquant ».

À partir des cas confirmés de bégaiement, les scientifiques ont donc construit une cartographie des codes de diagnostic pour d’autres conditions telles que le trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention (TDAH) associées fréquemment au bégaiement.

Un outil d’intelligence artificielle a ensuite associé ces « phénotypes » enregistrés dans le dossier de santé pour prédire quels patients étaient susceptibles de bégayer, « même en l’absence d’une note directe sur leur bégaiement dans leur dossier médical ».

  • Ce modèle de prédiction du bégaiement permet de prédire avec une précision de 80% quels sujets sont atteints de bégaiement ;
  • Un gène lié au bégaiement s’avère fortement impliqué dans les troubles du spectre autistique (TSA) ;
  • D’autres variantes génétiques associées au bégaiement sont impliquées la régulation des hormones sexuelles : cela peut contribuer à expliquer pourquoi les garçons sont plus susceptibles de bégayer et pourquoi les femmes qui bégaient sont plus susceptibles de récupérer ;
  • Des gènes de susceptibilité sont ainsi identifiés et des liens génétiques établis entre le bégaiement et d’autres traits tels que le TDAH.

Ces données ouvrent de nouvelles voies pour mieux comprendre, détecter et traiter le bégaiement.

Source: The American Journal of Human Genetics 2-Dec-2021 DOI: 10.1016/j.ajhg.2021.11.004 Phenome risk classification enables phenotypic imputation and gene discovery in developmental stuttering

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