La neuropathie autonome cardiaque est fréquente chez les diabétiques
24/10/2011 | Cardiologie
La neuropathie autonome cardiaque est fréquente chez les diabétiques
La neuropathie est une complication très polymorphe du diabète. Elle peut affecter les systèmes nerveux périphérique, autonome et central, et s’exprimer de façon très diverse selon les organes affectés. La neuropathie autonome cardiaque (NAC) correspond à l’atteinte du contrôle autonome du système cardiovasculaire (CV) survenant chez un patient diabétique en l’absence de toute autre cause. Elle est une des conséquences les plus précoces du diabète.

Pr Paul VALENSI. Service d’Endocrinologie Diabétologie Nutrition, AP-HP, Université Paris-Nord, Bondy

La NAC se manifeste rarement par des symptômes ou signes mais peut donner lieu à des complications majeures. Elle est le plus souvent latente, constituant un marqueur de sévérité de la maladie tout en exposant à des risques propres. Nous envisagerons les méthodes diagnostiques et d’évaluation de la sévérité de la NAC, les méthodes utilisées en recherche clinique, l’épidémiologie et les déterminants de la NAC, sa valeur pronostique, sa place en pratique clinique et la prise en charge thérapeutique.

Pr Paul VALENSI. Service d’Endocrinologie Diabétologie Nutrition, AP-HP, Université Paris-Nord, Bondy
La NAC se manifeste rarement par des symptômes ou signes mais peut donner lieu à des complications majeures. Elle est le plus souvent latente, constituant un marqueur de sévérité de la maladie tout en exposant à des risques propres. Nous envisagerons les méthodes diagnostiques et d’évaluation de la sévérité de la NAC, les méthodes utilisées en recherche clinique, l’épidémiologie et les déterminants de la NAC, sa valeur pronostique, sa place en pratique clinique et la prise en charge thérapeutique.

Les méthodes diagnostiques de la NAC
Les manifestations cliniques sont observées à un stade tardif. Il s’agit de la tachycardie permanente, en fait rarement retrouvée à toutes les consultations, de l’infarctus du myocarde indolore pouvant s’exprimer seulement par un malaise, une asthénie subite ou découvert sur un ECG systématique et cela plus de deux fois plus fréquemment chez les diabétiques que chez les non diabétiques (1), de l’hypotension orthostatique qui peut être invalidante avec des malaises voire une perte de connaissance lors du passage à la position debout, d’une hypotension post prandiale s’exprimant par un malaise dont la nature hypoglycémique a été écartée, enfin d’oedèmes neurogènes des membres inférieurs résultant d’une atteinte sympathique périphérique. La NAC est le plus souvent découverte à un stade infra-clinique en recourant à une batterie de 4 épreuves standardisées (2). Cellesci doivent être réalisées dans des conditions rigoureuses, au repos, à distance de la consommation de café ou de tabac et d’un effort physique et idéalement au moins 24 heures après suspension de tout médicament susceptible de modi-fier la fréquence cardiaque (FC) et la pression artérielle (PA). Elles peuvent être altérées en cas de fièvre, d’anémie, de cardiopathie ou de pathologie respiratoire et la NAC peut affecter le cirrhotique ou l’insuffisant rénal. Ces conditions doivent donc être écartées avant d’affirmer l’origine diabétique de la NAC.

L’hypotension orthostatique (HO) doit être recherchée. Elle est définie par une baisse de la PA systolique d’au moins 20 mmHg (ou mieux de > 30 mmHg pour une meilleure spécificité) et/ou de la PA diastolique de > 10 mmHg dans les 3 minutes suivant le passage à l’orthostatisme. Sa présence témoigne, en l’absence de facteur iatrogène, d’une atteinte sympathique. Trois épreuves évaluent les modifications de FC en relation avec les réflexes autonomes CV et rendent compte essentiellement de l’activité parasympathique. Ces épreuves simples, validées, de bonnes sensibilité, spécificité et reproductibilité, sont la respiration profonde (figure 1), le Valsalva (contre-indiqué en cas de rétinopathie proliférante) et l’épreuve d’orthostatisme réalisée de façon active ou avec une table basculante (tilt test) (encadré 1). Leurs résultats doivent être interprétés selon l’âge dans la mesure où les variations de FC déclinent physiologiquement au cours du vieillissement (figure 2). Selon le consensus de Toronto (3), la sévérité de la NAC est appréciée selon 3 grades : possible ou débutante si un test cardio-vagal est anormal, définie ou confirmée si au moins 2 épreuves cardio-vagales sont anormales, sévère ou avancée en cas d’HO retrouvée en plus des anomalies des tests cardio-vagauxCes méthodes de réalisation plus délicate et plus lourde sont réservées à la recherche clinique ou aux essais thérapeutiques (4).

Les méthodes utilisées en recherche clinique
Les variations de FC peuvent être étudiées par deux types de méthodes :

– analyses dans le domaine temporel : qui fournissent des indices de variabilité à long et à court terme et qui peuvent être réalisées sur des enregistrements ECG de quelques minutes ou sur un holter de 24 h au mieux en séparant les périodes diurnes et nocturnes

– analyses dans le domaine fréquentiel : l’analyse spectrale s’appuie sur la décomposition des séries séquentielles d’intervalles RR en une somme de fonctions sinusoïdales d’amplitudes et de fréquences différentes. Elle peut être effectuée sur un enregistrement de 5 à 10 min ou de plus longue durée en distinguant deux composantes principales, l’une de basse fréquence (LF, entre 0,03 et 0,15 Hz) et l’autre de haute fréquence (HF, entre 0,15 et 0,40 Hz) avec le système Finapres ou sur un holter. La composante HF, identique au signal respiratoire, est supprimée par l’atropine et peut être considérée comme un pur témoin de l’activité vagale, tandis que la composante LF relève essentiellement de la commande sympathique. Le rapport des amplitudes des pics LF/HF témoigne de la balance sympathovagale. Le baroréflexe peut être examiné de façon spontanée au cours d’un enregistrement sur le système Finapres ou d’un test pharmacologique.

Les méthodes scintigraphiques peuvent examiner l’innervation sympathique du myocarde.

L’activité sympathique périphérique peut être examinée au niveau musculaire par enregistrement microneurographique. Le turn-over des catécholamines peut être évalué. Les variations du flux micro-circulatoire cutané par laser-doppler renseignent sur la vasomotricité périphérique qui est sous forte dépendance du système nerveux autonome. 

Données épidémiologiques
La prévalence de la NAC confirmée se situe autour de 20 % (5,6) mais augmente avec l’âge, pouvant dépasser 40 % chez les diabétiques âgés de 40 à 70 ans, et avec l’ancienneté du diabète. La NAC peut toutefois être découverte dès le diagnostic du diabète chez 7 % environ des patients. L’augmentation annuelle de prévalence de la NAC serait d’environ 2 % dans le diabète de type 1 et de 6 % dans le diabète de type 2 (2).

Les autres déterminants ou prédicteurs de la NAC sont l’équilibre glycémique, la présence d’une neuropathie périphérique diabétique, d’une rétinopathie diabétique, d’une micro-albuminurie ou d’une insuffi- sance rénale. Le rôle des facteurs de risque CV est aussi de plus en plus souvent rapporté : HTA, tabagisme, dyslipidémie, surpoids ou obésité dans le diabète de type 2, tour de taille. Des anomalies des réflexes autonomes CV peuvent aussi être rencontrées chez les obèses non diabétiques (7) ou dès le stade du prédiabète (8).

Valeur pronostique de la NAC
Une méta-analyse portant sur 15 études longitudinales et qui avait inclus environ 2900 patients suivis pendant 1 à 16 ans a montré qu’une NAC confirmée était associée à un risque de mortalité multiplié par un facteur 3,6 (9). Plusieurs études ultérieures ont bien établi la valeur pronostique de la NAC, en particulier l’étude ACCORD dans le diabète de type 2 qui avait inclus 8 135 patients et où le sur-risque de mortalité CV dépassait 2 (10). La présence d’une HO aggrave encore davantage ce risque. Plusieurs mécanismes peuvent rendre compte de l’altération du pronostic associée à la NAC.

1- La prévalence de l’ischémie myocardique silencieuse (IMS) serait 2 fois plus élevée en présence d’une NAC (11). Dans DIAD (Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics), le quartile inférieur du rapport de Valsalva était le principal déterminant de l’IMS détectée par scintigraphie (12). De plus, la NAC fournit une information pronostique de mortalité cardiaque additionnelle à celle de l’IMS (13).
2- Les altérations des variations nycthémérales de la PA sont également associées à la NAC, avec une augmentation tensionnelle nocturne (reverse dipping) qui peut contribuer à l’HVG (14). En outre, nous avons montré dans une série d’environ 400 diabétiques que la sévérité du déficit cardio-vagal était associée à une augmentation significative de la prévalence de l’HTA (15) et que le même phénomène s’observe chez les obèses non diabétiques. En outre, les diabétiques avec complications macro ou micro-angiopathiques ont pour plus de la moitié d’entre eux une NAC associée à une HTA, ce qui suggère que cette association pourrait jouer un rôle physiopathologique majeur dans ces complications (15).

3- La NAC est également associée à une dysfonction ventriculaire gauche systolique et surtout diastolique (16).
4- Un allongement de l’intervalle QTc au-delà de 440 ms a aussi été associé à la NAC et serait un prédicteur de sur-mortalité (17). La relation QT-FC au cours des 24 h est altérée en présence d’une NAC (18).
5- La sévérité de la NAC corrèle inversement avec l’accélération maximale de la FC à l’effort. Elle pourrait aussi être responsable d’une altération du ralentissement de la FC au cours de la période de récupération suivant une épreuve d’effort (19). La recherche d’une NAC identifie donc utilement les patients ayant une adaptation inadéquate à l’effort et doit permettre d’éviter des accidents lors des programmes d’entrainement physique.
6- Une augmentation de la morbimortalité péri-opératoire a été décrite chez les diabétiques et, au cours de l’AG, une instabilité hémodynamique et des arrêts cardio-respiratoires ont été rapportés chez des patients avec NAC (20).

Ainsi la NAC peut clairement être considérée comme un marqueur de risque de mortalité totale et de morbi-mortalité CV. Le déficit vagal et la prédominance sympathique jouent sans doute un rôle majeur en contribuant aux différentes anomalies décrites ci-dessus. Elle peut aussi être considérée comme un marqueur de complications micro-angiopathiques, rétiniennes et rénales (6) et a été rapportée comme prédictive d’une insuffisance rénale terminale qu’elle pourrait favoriser en modifiant l’hémodynamique glomérulaire (21).

En pratique clinique
La présence de symptômes et/ou de signes ne constitue pas un critère suffisant pour poser le diagnostic de NAC mais doit conduire à réaliser les épreuves appropriées pour conforter ce diagnostic.

La valeur sémiologique et pronostique des altérations des variations de FC et de l’HO justifie la recherche d’une NAC chez les diabétiques. La recherche d’une HO est recommandée annuellement. Les épreuves testant les réflexes autonomes CV constituent le gold standard pour l’évaluation clinique de la NAC (2). Comme aucune des 3 épreuves ne présente de supériorité par rapport aux 2 autres, la réalisation complète de cette batterie d’épreuves permet au mieux de poser le diagnostic de NAC et d’en grader la sévérité qui est corrélée à l’altération du pronostic CV.

Ainsi la détection de la NAC devrait être réalisée chez tous les diabétiques de type 2 lors du diagnostic et chez les diabétiques de type 1 après 5 années d’évolution de la maladie, en particulier chez les patients ayant le risque le plus élevé d’en être atteint : mauvais équilibre glycémique, autres facteurs de risque CV, macro ou micro-angiopathies (recommandation de niveau B) (2). Ces épreuves peuvent être effectuées dans les services de diabétologie ou de cardiologie mais aussi lors du bilan cardiologique ambulatoire réalisé annuellement au cabinet. Leur réalisation prend une quinzaine de minutes et l’interprétation des résultats 5 à 10 minutes. Détecter une NAC est également utile pour affirmer l’origine dysautonomique d’une hypotension orthos Respiration profonde : le patient doit s’adapter préalablement à ce type de respiration. Il doit réaliser en décubitus 6 cycles respiratoires profonds en 1 minute. La FC maximale est atteinte en inspiration et la FC minimale en expiration. Le rapport RR le plus long en expiration/RR le plus court en inspiration est calculé. – Orthostatisme actif : après 10 minutes de décubitus, le patient se lève rapidement. L’enregistrement ECG débute avant le lever et se poursuit au cours de la minute suivant le passage à la position debout. La FC s’accélère normalement dans les premières secondes, atteint son maximum vers la 15e seconde, puis se ralentit et atteint sa valeur minimale vers la 30e seconde. Le rapport RR30/ RR15 est calculé. – Valsalva : cette épreuve réalisée en position assise consiste à expirer dans un embout buccal relié à un manomètre en maintenant une pression de 40 mm Hg pendant 15 secondes. La FC s’accélère au cours de la phase active et se ralentit après relâche du Valsalva. Le rapport de Valsalva correspond à RR maximum/RR minimum. Il est préférable de répéter ce test 3 fois et de moyenner les résultats.

Tatique ou post-prandiale, d’un reverse dipping, d’un QT long, pour le traitement adapté d’une tachycardie ou d’une HO et pour évaluer le risque péri-opératoire. La recherche d’une NAC participe clairement à l’évaluation du risque CV. Réaliser un enregistrement tensionnel sur 24 heures peut être utile chez les patients avec NAC pour détecter le phénomène de non dipping, pour stratifier le risque de progression de la néphropathie et pour ajuster le traitement antihypertenseur (2).

Prise en charge thérapeutique
Il est possible de prévenir l’apparition d’une NAC en contrôlant effectivement les désordres métaboliques. Ainsi dans le diabète de type 1, l’étude du DCCT a montré que l’insulinothérapie intensive pouvait réduire l’incidence d’une NAC de 53 % comparativement à l’insulinothérapie conventionnelle (22). Chez les diabétiques de type 2, l’étude STENO 2 a montré qu’une intervention intensive permettant de contrôler au mieux l’équilibre glycémique, tensionnel et lipidique est capable de réduire la progression ou le développement d’une NAC (23). Au stade du pré-diabète, les mesures hygiénodiététiques intensives peuvent aussi améliorer les indices de fonction autonome cardiaque (24).
Outre ces mesures visant le contrôle métabolique, les traitements fondés sur la physiopathologie de la NAC, impliquant une série de cascades métaboliques consécutives à l’hyperglycémie chronique, se sont avérées décevantes jusque là.

Le tonus autonomique peut être modulé par des mesures pharmacologiques. Ainsi certaines études ont suggéré que les bloqueurs du système rénine angiotensine et des bêtabloquants sans activité sympathomimétique intrinsèque ou encore le vérapamil pourraient augmenter les indices de variabilité de la FC (2). Un bêtabloquant cardiosélectif peut être utilisé en cas de tachycardie de repos associée à la NAC. Le traitement de l’HO doit être instauré si elle est symptomatique. Il faut d’abord écarter les facteurs iatrogènes potentiels : suppression d’un régime désodé, correction d’une hypovolémie, éviction des diurétiques et de certains psychotropes, modifications des horaires d’injection d’insuline.

Puis préconiser les mesures physiques améliorant le retour sanguin au coeur, en particulier les bandes de contention, la natation et s’asseoir au bord du lit avant le lever. Le traitement pharmacologique doit être pesé selon le risque d’induire une hypertension marquée en position couchée.

La midodrine, un agoniste a1-adrénergique sélectif périphérique, qui agit en induisant un effet presseur médié par une constriction artériolaire et une veino-constriction, constitue le traitement de première ligne ; elle doit être instituée de façon progressive jusqu’à 10 mg/j en plusieurs prises en s’appuyant sur les données du holter tensionnel. Ce traitement est le seul approuvé par la FDA pour l’HO symptomatique.

La 9- a fluorohydrocortisone agit en induisant une rétention sodée, un effet constricteur direct sur les vaisseaux partiellement dénervés et une augmentation du contenu hydrique de la paroi vasculaire qui réduit sa distensibilité ; elle peut être utilisée à la dose de 50 ou 100 µg/j voire davantage selon une titration progressive.

Enfin, on peut mentionner l’érythropoïétine si une anémie est associée à une NAC sévère.

L’acarbose qui retarde l’absorption intestinale des glucides en inhibant les a-glucosidases intestinales peut être utile en cas d’hypotension post prandiale associée à la dysautonomie.

En conclusion
La NAC est une complication fréquente du diabète, de mécanisme plurifactoriel. Sa mise en évidence repose sur des épreuves cliniques simples dont la réalisation devrait être réalisée beaucoup plus largement, en particulier avec le concours des cardiologues. La présence d’une NAC doit conduire à en apprécier les conséquences potentielles, en particulier sur un allongement de la repolarisation ventriculaire et sur les modifications du profil nycthéméral de PA. Elle devrait également conduire à rechercher une IMS chez un patient à haut risque CV et dans le cadre des programmes de réentrainement physique. L’équilibre glycémique renforcé joue un rôle dans la prévention de la NAC et de sa progression mais les hypoglycémies doivent être évitées car elles peuvent ne pas être ressenties par ces patients (du fait d’un défaut de réponse catécholergique) et elles peuvent altérer l’activité sympathique et le baroré-flexe (24).

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt avec les données publiées dans cet article.

LES POINTS FORTS
La NAC est une complication fréquente du diabète, de mécanisme plurifactoriel
Son diagnostic repose sur des épreuves cliniques simples dont la réalisation devrait être réalisée plus largement avec les cardiologues
La présence d’une NAC doit faire rechercher un allongement du QTc, des modifications du profil nycthéméral de PA ainsi qu’une IMS chez les sujets à haut risque
preuves
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